克拉
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哈里斯（Dominic Purcell 饰）、吉拉（Josie Maran 饰）和希德（Marcus Thomas 饰）是当年同在一所学校求学的好友，他们的一个老友因车祸不幸身亡，三人参加完葬礼后决定
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瑞奇•鲍比（威尔•法瑞尔 Will Ferrell 饰）的赛车手父亲在他幼年时便宣告失踪，父亲临走前“不是第一，便是最后”的宣言一直陪伴着瑞奇和死党卡尔（约翰•C•赖利 John C. Reilly
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生活清贫的牛仔乔恩（乔恩·沃伊特 Jon Voight 饰）从老家来到纽约讨生活，他自认为风流倜傥，因此想在纽约当个男妓混口饭吃。当他第一天来到纽约时，就在大街上勾搭女人。不料，人地生疏的他生意不成反
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居住在洛杉矶的除虫专家亚历克斯·马迪斯（格雷戈·格伦伯格 Greg Grunberg 饰）在一次工作中被褐皮蜘蛛咬伤，他到医院就诊，结果殓房一名医护人员被某具尸体里爬出的巨型蜘蛛攻击，留下难以置信的可怕伤口，正为医药费发愁的亚历克斯自告奋勇前去解决。与此同时，美国军方一对人马全副武装来到医院，宣布对此实施封锁。原来那只神秘蜘蛛来自军方的实验室，而错误送到医院的尸体无疑成为所有灾难的开始。在此期间，那只可怕的恶魔悄无声息出现在医院各个角落，并展开血腥的屠杀。
无意被卷入期间的亚历克斯，恐怕很难再抽身而退……